西暦2199年、地球は宇宙人・ガミラス帝国の侵略を受け()ていた。ガミラスは冥王星に前線基地を建設し、地球に対して遊星爆弾による無差別攻撃()を加えていた。海は蒸発し地球は赤茶けた姿に変貌し、放射()能汚染で地上の生物は死滅する。人類は地下都市を建設し、地球防衛軍を結成して抵抗を続けていたが、科学力の差の前()になす術もなく、地下()にも()放射能汚染が進行し、人類の絶滅()まであと一年余りと迫っていた。
最後の地球防衛艦()隊が()、冥王星空域でのガミラス宇宙艦()隊との交戦で壊滅し、()人類生存の希望は完全()に潰えたかに見えた。しかし、この海戦の最中に外宇宙から飛来した一隻の()宇宙船が火星に()不時着、通信カプセルが回収される。その中にはイスカンダルから、「放射能除去装置・コスモ()クリーナーDを受け()取()りに来るように」との救援メッセージと、航海に必要な波動エンジンの設計図が納められていた。極秘裏に宇()宙戦艦へと改造中だったヤマトに波動エンジンが搭載され、目的が地球脱出から放射能除去装置・()コスモクリーナーDの受け取りに変わる。
14万8千光年の彼方、大マ()ゼラ()ン星雲()のイスカンダル()星に向け、1年以内に帰還しなければ人類滅亡という状況下、宇宙戦艦ヤマトは人類最後の希望を託されて発()進する。
ヤマトは()ガミラス帝国と戦い、未知の宇()宙空間におけ()る障害を乗り越えながら、イス()カンダル星を目指して行く。