西暦2199年()、地球は宇宙人・ガミ()ラス帝国の侵略を受けていた。ガミラスは冥王星に前線基地を建設し、地球に対して遊星爆弾による無差別攻撃を加えていた。海は蒸発し地()球は赤茶けた姿に変貌し、放射能汚()染で地上の生物は死滅する。人類は地下都市を建設し、地球防衛軍を結成して抵抗を続けていたが、科学力の差の前になす術もなく、地下にも放射能汚染が進行し、人類の絶滅まであと一年余りと迫っていた。
最後の地球防衛艦隊()が()、冥王星空域でのガミラス宇宙艦隊との交戦で壊滅し、人類生存の希望は()完()全()に潰えたかに見え()た。しかし、この海戦の最中に外()宇宙から飛来した一隻の宇宙船が火星に不時着、通信カプセルが回収される。その中にはイスカ()ンダルから、「放射能除去()装置・コスモ()クリーナーDを受()け取りに来るように」()との救援メッセージと、航海に必要な波動エン()ジンの設計図が納め()られていた。極秘裏に宇宙戦艦へと改造中だったヤマトに波動エンジンが搭()載され、目的が地球脱出から()放射能除()去装置・コスモクリーナーDの受け取りに変わる。
()14万8千光年の彼方、大マゼラン星雲()のイスカ()ンダル星に向け、1年以内に帰還し()なければ人類滅亡という状況下、宇宙戦艦ヤマトは人類最後の希望を託されて発進する。
ヤマトは()ガミラス帝国と戦い、未知の宇宙空間における障害を乗り()越えながら、イスカンダル星を()目指して行く。