西暦2199年、地()球は宇宙人・ガミラス帝国の侵略を受けていた。ガミラスは冥王星に前線基地を建設し、地球に対して遊星爆弾に()よる無差()別攻撃を加え()ていた。海は蒸()発し地球()は()赤茶けた姿に変貌し、放射能()汚染で地上の生物は死滅する。人類は地下都市を建設し、地球防衛軍を結成して抵抗を続けていたが、科学力の差の前になす術もなく、地下にも放射能汚染が進行し、人類の()絶滅まであと一年余りと迫っていた。
最後の地球防衛艦隊が、冥王星空域でのガミラス宇宙艦隊との()交戦で壊滅し、人類生存の希望は完全に潰えたかに見えた。しかし、この海戦の最中に外宇宙()から飛来した一隻の宇宙船が火星に不時着、通信カプセル()が回収さ()れる。その中にはイスカンダルから、「放射能除去装置・コスモクリーナーDを受け取りに来るように」との救援()メ()ッセージと、航海に必要な波動エンジンの設計図が納められていた。極秘()裏に宇宙戦艦へと改造中だったヤマトに波動エンジンが搭載され、目的が地球脱出から放射能除去装置・()コスモ()クリーナーDの受け取りに変わる()。
14万8千光年の彼方()、大マゼラン星雲のイスカンダル星に向()け、1年以内に帰還しな()ければ人類滅亡と()いう状況下、宇宙戦艦ヤマトは人()類最後()の希望()を託されて発進する。
ヤマトはガミラス帝国と戦()い()、未知の宇宙空間における障害を乗り越えながら、イスカンダル星を目指して行く。