西暦2199年、地球()は宇宙人・ガミラス帝国の侵略を受けていた。ガミラスは冥王星に前()線基地()を建設し、地球に対して遊星爆弾による無差別攻撃を加えていた。海は蒸()発し地球は赤()茶けた姿に変貌し()、放射能汚染で地上の生物は死滅する。人類()は地下都市を建設し、地球防衛軍を結成して抵抗を続けていたが、科学力の差の前になす術もなく、地下にも放射能汚染が進行し、人類の絶()滅まであと一()年余りと迫っていた。
最後の地球防衛艦隊が、冥王星空域でのガミラス宇宙艦隊との交戦()で壊滅し、人類生存の希望は完全に潰えたかに見()えた。しかし()、この海戦の最中に外宇宙から飛来した()一隻の宇宙船が火星に不時着、通信カプセルが回収される。その中()にはイスカンダルから、「放射能除去装置・コスモクリーナーDを受け取りに来るように」との救援メッセ()ージと、航海に必要な波動エン()ジンの設計図が納()められてい()た。極秘裏に()宇宙戦艦へと改造中だっ()たヤマトに波動エンジンが搭載さ()れ、目的が地球脱出から放射能除去装置・コスモクリーナーDの受け取りに変わる。
14万8千光年の彼方、大マゼラン星雲のイスカンダル星に向け、()1年以内に帰還しな()ければ人類滅()亡という状況下、宇宙戦艦ヤマトは()人類最後の希望を託されて発進する。
()ヤマトはガミラス帝国と戦い、未()知の宇宙空間における障害を乗り越えなが()ら、イスカンダル星を目指して行く。