西()暦2199年、地球は宇()宙人・ガミ()ラス帝国の侵略を受けていた。ガミラスは冥王星に前線基地を建設し、地球に対して遊星爆()弾による無差別攻撃()を加えていた。海は蒸()発し地球は赤茶けた姿に変貌し、放射能汚染で地上の生物は死滅する。人類は地下都市を建設し、地球防衛軍を結成して抵抗を続けて()いたが、科()学力の差の前になす術もなく、地下に()も放射能汚染が進行()し、人類の絶滅まであと一年余りと迫っていた。
最後の地球防衛艦隊が、冥王()星空域でのガミラス宇()宙艦隊と()の交戦で壊滅し、人類生存()の希望は完全に潰えたかに見()えた。しかし、こ()の海戦の最中に外宇()宙から飛来した一隻の宇宙()船が火星に不時着、通信()カプセルが回収される。その中にはイスカンダルから、「放射能除去装置・コスモクリーナー()Dを受け取りに来るように」との救援メッセ()ージと、航海に必要な波動エンジンの設計図が納められていた。極秘裏に()宇宙戦艦へと改造中だったヤマトに波動エンジンが搭載され、目的が地球脱出から放射能除去装()置・コスモクリーナーDの受け取りに変()わる。
14万8千光年の彼方、大マゼラン星雲のイスカンダル星に()向()け、1年以内に帰還しなければ人類滅亡という状況下、宇宙戦艦ヤマトは人類最後の希望()を託されて発進する。
ヤマトはガミラス帝国と戦い、未知の宇()宙空間における障害を乗り越えながら、イスカンダル星を目指して行く。