西暦2199年、地()球は宇宙人・ガミラス帝()国の侵略を()受けていた。ガミラスは冥王星に前線基地を建設し、地球に対して遊星爆弾による()無差別攻撃を加えていた。海は蒸発し地球()は赤茶けた姿に変貌し、放射能汚染で地上の生物は死滅する。人類は地下都市を建設し、地球()防衛軍を結成して抵抗を続けていたが、科()学力の差の前になす()術もなく()、地下にも放射能汚染が進行し、人類の絶滅まであと一年余りと迫っていた。
最後の地球防衛艦隊が、冥王星空域でのガミ()ラス宇宙艦隊との交戦で()壊滅し()、人類生存の希望は完全()に潰えたかに見えた。しかし、この海戦の最中に外宇宙から飛来した一隻の宇宙船が火星に不時着、通信カ()プセルが回収される。その中にはイスカンダルから、「放射能除去装置・コスモクリーナーDを受け取りに来()るように」との救援()メッセ()ージと、航海に必要な波動エンジンの設計図が納められ()ていた。極秘裏に宇宙戦艦へと改造中だったヤマトに波動エ()ンジンが搭載され、目的が地球脱出から放射()能除去装置・コスモクリーナーDの受け取りに変()わる。
14万8千光年の彼方、大マ()ゼラ()ン星雲のイスカンダル星に向け、1年以内に帰還しなければ人類滅亡という状況下、宇宙戦艦ヤマトは人類最後の希望()を託()されて発進()する。
ヤマトはガミラス帝()国と戦い、未知の宇宙空間に()おける障害を乗り越えながら、イスカンダル星を目指して行く。