西暦2199年、地球()は宇宙人・ガミラス帝国の侵略を受けていた()。ガミラスは冥王星に前線基地を建設し、地球に()対して遊星爆弾による無差別攻撃を加えていた。海は蒸発し地球は赤茶けた姿に変貌し、放射能汚染で地上の生物は死滅()する。人()類は地下都市()を建設し、地球防衛軍を結成して抵抗を続けていたが()、科学力の差の()前になす術も()なく、地下にも放射能汚染が進行し、人類の絶滅まで()あと一年余りと迫っていた。
最後の地球防衛艦隊が、冥王星空域でのガミ()ラス宇宙艦隊との交戦で壊滅し、人類生存の希望は完全に潰えた()か()に見えた。しかし、この海戦の最中に外宇宙から飛来した一隻の宇宙船が火星()に不時着、通信カプセルが回収される。その中に()はイスカンダルから、「()放射能除去装置()・コスモクリーナーDを受け取りに来るように」との()救援メッセージと、航海に必要な波動エンジンの設計図()が納められていた。極秘()裏()に宇宙戦艦へと改造中だったヤマトに波動エ()ンジンが搭載され、目的が地球脱出から放射能除去装置・コスモクリ()ーナーDの受け取りに変わる。
14万8千光年の彼方、大マゼラン星雲のイスカンダル星に向け、1年以内に帰還しなければ人類滅亡という状況()下()、宇宙戦艦ヤマトは人類最()後の希望を託されて発進する。
ヤマトはガミラス帝国と戦い、未知の宇宙空間における障害を乗()り越えながら、イスカンダル星を目指して行()く。