西暦2199年()、地球は宇宙()人()・ガミラス帝()国の()侵略を受けていた。ガミラスは冥()王星に前線基地を建設()し、地球()に対して遊星爆弾による無差別攻撃を加えていた。海は蒸発し()地球は赤茶けた姿()に変貌し、放射能汚染()で地上の生物は死滅する。人類は地下都市を建設し、地球防衛軍()を結成して抵抗を続けていたが、科学力の差の前になす術もなく、地下にも()放射能汚染が進行し、人類の絶滅ま()であと一年余りと迫っていた()。
最後の地球防衛艦隊が、冥王星空域でのガミラス宇宙艦隊との交戦で壊滅し、人類生存の希望は完全に潰え()たかに見えた。しかし、この海戦の最中に外宇()宙から飛来した一隻の宇宙船が火星に不時着、()通信カプセルが回収される。その中にはイスカンダ()ルから、「放()射能除去装置・コスモクリーナーDを受け()取りに来るように」との救援メッセージと、航海に必要な波動エンジンの設計図が納めら()れていた。極秘裏に宇宙()戦艦へと改造中だったヤマトに波動エンジンが搭載さ()れ、目的が地球脱出か()ら放射能除去装置・コスモク()リーナーDの受け取りに変わる。
14万8千光年の彼方、大マゼラン星雲のイスカンダル星に向け、1年以内に帰還しなければ人類滅亡という状況下、宇宙戦艦ヤマトは人類最後の希望を託されて発進する。
ヤマトはガミラス帝国と戦い、未知の宇宙空間における障害を乗り越え()ながら、イスカンダル星を目指して行()く。