西暦2199年、地球は宇宙人・ガミラ()ス帝国の侵略を受けていた。ガミラス()は冥王星に前線基地()を建設し、地球に()対して遊星爆弾による無差別攻撃を加えていた。海は蒸発し地球は赤茶け()た姿に変貌し、放射能汚染で地上の生物は死滅する。人類は地下都市を建設し、地球防衛軍を結成して抵抗を続けていたが、科学力の差の前になす術もなく、地下にも()放射能汚染が進行し、人類の絶滅まであと一年余りと迫っていた。
最後の地球防衛艦隊が、冥王星空域でのガミラス宇宙艦隊との()交戦で壊滅し、人類生存の希望は完全に潰えたかに見えた。し()かし、この海戦()の()最中に外宇()宙から飛来した一隻の宇宙船が火星に不時着、通信カプセルが回収される。その中にはイスカンダルから、「放射能除去装置・コスモクリーナ()ーDを受け取りに来るように」と()の救援メッセ()ージと、航海に必要な波動エンジンの設計図()が納められていた。極秘裏に宇宙戦艦へと改造中だったヤマトに波動エンジンが搭載され、目的が地球()脱出か()ら放射能除去装置・コスモクリーナーDの()受け取りに変わる。
14万8千光年の彼方、大マゼラン星雲のイスカンダル星に向け、1年以内に()帰還()しなければ()人類滅亡という状況下、宇宙戦()艦ヤマトは人類最()後の希望を託されて()発進する。
ヤマトはガミラス帝国と戦い、未知の宇宙空間における()障()害を乗り越えなが()ら、()イスカンダル星を目指して行く。