西暦2199年、地()球は宇()宙人・ガミラス帝国の侵略を受けていた。ガミラスは冥王星に前線基地を建設()し、地球に対して遊星爆弾による無差別攻撃を加えていた。海は蒸発し地球は赤茶けた姿に変貌し、放射()能汚染で地上の生物は死滅する。人類は地下都市を建設し、地球防衛軍()を結成して抵抗を続けていた()が、科学力の差の前になす術もなく、()地下にも放射能汚染が進行し、人類()の絶滅まであと一年余りと迫っていた。
最後の地球防()衛艦隊が、冥王星空域でのガミラス宇宙艦隊との交戦で壊滅し、人類生存の希望は完全に潰えたかに見えた。しかし、この海戦の最中に外宇宙から飛来した一隻の宇宙船が火星に不()時着、通信カプセルが回収()される。その中にはイスカンダルから、「放射能除去装置・コスモクリーナーDを受け取()りに来るよう()に」()との救援()メッセージと、航海に必要な波動エンジンの設計図が納められていた。極秘裏に宇宙戦艦へと改造中だ()ったヤマトに()波動エ()ンジンが()搭載され、目的が地球脱()出から放射能除去装置・コスモクリーナー()Dの受け取りに変わる。
14万8千光年の彼方、大マゼラン星雲のイスカンダル星に向け、1年以内に帰還()しな()ければ人類()滅()亡という状況下、宇宙戦艦ヤマ()トは人類()最後の希望を託されて発進する。
ヤマトはガミラス帝国と戦い、未知の宇宙空間における障害を乗り越えながら()、イスカンダル星を目指して行く。