西暦2199年、地球は宇宙人・ガミラス帝国の侵略を受けていた。ガミラスは冥王星に前線基地を建設し、地球に対して遊星爆弾による無差別()攻撃を加えていた。海は蒸発し地球は赤茶けた姿に変貌し、放射能汚染で地上の生物は死()滅する。人類は地()下都市を建設し、地球防衛軍を結成して抵抗を続けていたが、科学力の差の前になす術()もなく、地下にも放射能汚染が進行し、人類の絶滅まであと一()年余りと迫っていた。
最後の地球防衛艦隊が、冥王星空域でのガミラス宇宙艦隊との交戦で壊滅し()、人類生存の希望は完全に潰えたかに見えた。しかし、この海戦の最中に外()宇宙から飛来した一隻の宇宙船が火星に()不時着、通信カ()プセルが回収さ()れる。その中()にはイスカンダルから、「()放射能除去装置・コスモクリーナーDを受け取りに来るように()」との救援メッセージと、航海に必要な波動エンジンの設計()図が納められていた。極秘裏に宇宙戦艦へと改造中だったヤマト()に波動エンジンが搭載さ()れ、目的が地球脱出()から放射能除去()装置・()コスモクリーナーDの受け取りに変わる。
14万()8千光年の彼方、大マゼラン星雲のイスカンダル()星に向け、1年以内に帰還しなければ人類()滅()亡という状況下、宇宙戦艦ヤマトは人類()最後()の()希望を託されて発進する。
ヤマトはガミラス帝国と戦()い、未知の宇宙空間における障害を乗り越えながら、イスカンダル星を目指して()行く。