西暦2199年、地球は宇宙人・ガミラス帝国の侵略を受けていた。ガミラスは冥王星に前線基地を建設し、地()球に対して遊星爆弾による無差別攻撃を加()えていた。海は蒸発し地球は赤茶けた姿に変貌し、放射能汚染で地上の()生物は死滅する。人類は地下都市を建設し、地球防衛軍を結()成()して抵抗を()続けていたが、科学力の差の前になす術もなく、地下にも()放射能汚染が進行し、人類の絶滅ま()であと一年余りと迫って()いた。
最後の地球防衛艦隊が、冥王星空域でのガミラス宇宙艦隊との交戦で壊滅し、人類()生存の希望は完全に潰えたかに見えた。しかし、この海戦の()最中に外宇()宙から飛来した一隻の()宇宙船が火星に不時着、通信カプセル()が回収される。その中にはイスカンダルか()ら、()「放射能除去装置・コスモクリーナーDを受け取りに来るように」との救援メ()ッセージと、航海に必要な波動エンジンの設計図が納められていた。極秘裏に宇宙戦艦へと改造中だった()ヤマトに波動エンジンが搭載され、目的()が地()球脱()出から放射能除去装置・コスモクリーナーDの受け()取りに変わる。
14万8千光年の彼方、大マゼラン星雲()のイスカンダル星に向け()、1年以内に帰還しなければ人類滅亡という状況下、宇宙戦艦ヤマトは人類最後の希望を()託されて発進する。
ヤマトはガミラス帝国と戦い、未知の()宇宙空間におけ()る障()害を乗り越えながら、イスカンダル星を目指して行く。