西暦2199年、地球は宇宙人・ガミラス帝国の侵略を受けていた()。ガミラスは冥()王星に前線基()地を建設し、地()球に対して遊星爆弾による無差別攻撃()を加えていた。海は蒸発し地球は赤茶けた姿に変貌し、放射能汚染で地上の生物は死滅する。人類は地下都市を建設し、地()球防衛()軍を結成して()抵抗を続けていたが、科学力の()差の前になす術もなく、地下にも放射能汚染が進行し、人類の絶滅まであと一年余りと迫っていた。
最後の地球防衛艦隊が、冥王星()空域でのガミラス宇宙艦隊との()交戦で壊()滅し、人類生存の希望は完全に潰えたかに見えた。しかし、この海戦の最中に外宇宙から飛来()した一隻の宇宙船が火星に不時着、通信カプセル()が回収される()。その中にはイスカ()ンダルから()、「放射能除去装置・コスモクリーナーDを受け取りに来るように」との救援メッセージと、航海に必要な波動エンジンの設計図が納()められて()いた。極秘裏に宇宙()戦艦へと改造中だったヤマトに波動エンジンが搭載され、目的()が地球脱出から放射能除去装置・コスモクリー()ナーDの受け取りに()変わる。
()14万8千()光年の彼()方()、大マゼラン星雲のイスカンダル星に向け、1年以内に帰還しなければ人類滅亡という状況下、宇宙戦艦ヤマトは人類最後の希望を託されて発進する。
ヤマトはガミラス帝国と戦い、未知の宇宙空間における障害を乗り越えながら、イス()カンダル星を目指して行く。