西暦2199年、地球は宇宙人・ガ()ミラス帝国の()侵略を受けていた。ガミラスは冥王星に前線基地を建設し、地球に対して遊星爆弾による無差別攻撃を加えて()いた。海は蒸発し地()球は赤茶けた姿に変()貌し、放射能汚染で地上の生物は死滅()する。人類は地下都市を建設し、地球防衛軍を結成して抵抗を続けていたが、科学力の差の前になす術もなく、地下()にも放射()能汚染が進行し、人類の絶滅まであと一年余りと迫っていた。
最後の地球防衛艦隊が、冥()王星空域でのガミラ()ス宇宙艦隊と()の交戦で壊滅し、人類生存の希望は完全に潰えたかに見えた。しかし、この海戦の最()中に()外宇宙()から飛来した一隻の宇宙船が火星に不時()着、通信カプセルが回収される()。その中にはイスカンダルから、「放射能除去装置・コスモクリーナーDを受け取()りに来るように」との救援メッセージと、航海に必要な波動エンジンの設計()図が納められていた。極秘裏に宇宙戦()艦へと改造中だったヤマトに波動エンジ()ンが搭載され、目的が地球脱()出から放射能除去装置・コスモクリーナ()ー()Dの受け取りに変わる。
14万8千光年の彼方、大マゼラン星雲のイスカンダル星に向け、1年以内に帰還()しな()ければ人類滅亡という状況下、宇宙戦艦ヤ()マトは人類最後の希望を託されて発進する。
ヤマトはガミラ()ス帝国と戦い、未知の宇宙空間における障害を乗り越えながら、イスカンダル星を目()指して行く。