西暦2199年、地球は宇宙人・ガミラス帝国の侵()略を受けていた。ガミラスは冥王星に前()線基()地を建設し、地球に対して遊星()爆弾による無差別攻撃を加えてい()た。海は蒸()発し地球は赤茶けた姿に変貌し、放射能汚染で地上の生物は()死滅する。人類は地下都市を建設し、地球防衛軍を結成して抵抗を続()けていたが、科学力の差の前()になす術もなく、地下にも放射能汚染が進行し、人類の絶滅まであと一年余りと迫っていた。
最後の地球防衛艦隊が、冥王星空域でのガミラス宇宙艦隊との交()戦で壊()滅し、人類生存の希望は完全に潰えた()かに見えた。し()かし、この海戦の最中に外宇宙から飛来した一隻の宇宙船が火星に()不時着、()通信()カプセルが回収される。その中にはイスカンダルから、「放射能除去装置・コスモクリーナーDを受け取りに来るように」との救援メッセージと、航海()に必要な波動エンジンの設()計図が納められて()いた。極秘裏に宇宙戦艦へと改造中だ()ったヤマトに波動エンジ()ンが搭載され、目的が地球()脱出から放射()能除去装置・コスモクリーナーDの受け取りに変わる。
14万8千光年の彼方、大マゼラン星雲()のイスカンダル星に向け、1年以内に帰還し()なければ人類滅亡という状況()下、宇宙戦艦ヤマトは人類最後の希望を託され()て発進する。
ヤマトはガミラス帝国と戦い、未知の宇宙空間における障()害を乗り越えながら、イスカンダル星を目指して行く。