西暦2199年、地球は宇宙人()・ガミラス帝国の侵略を受け()ていた。ガミラスは冥王星に前線基地を建設し、地球に対して遊星爆弾による無差別攻撃を加えて()いた。海は蒸発し地球は赤茶けた姿に変貌し、放射能汚染で地上の()生物は()死滅する。人類は地下都市を建設し、地球防衛()軍を結成して抵抗を続けていたが、科()学力の差の前になす術もなく()、地下にも放射能汚染が進行し、人類の絶滅まであと一年余()りと迫っていた。
最後()の地球防衛艦隊が、冥王星空域でのガミラス宇()宙艦隊との交()戦で壊滅し、人類生存の希望は完全に潰えたかに見えた。しかし、この海戦の最中に外宇宙か()ら飛来した()一隻の宇宙船が火星に不時着、通()信カプセルが回収される。その中にはイスカンダル()から、「放射能()除去装置・コ()スモクリーナーDを受()け取りに来るように」との救援メッセージと、航海に必()要な波動エンジンの設計図が納め()られていた。極秘裏に宇宙戦艦へと改造中だったヤマトに波動エンジンが搭載され、目的が地球脱出から放射能除去装置・コスモクリーナーDの受け取りに変わる。
14万8千光年の彼方、大マ()ゼラン星雲のイスカン()ダル星に向け、1年以内に帰還しなけれ()ば()人類滅亡という状況下、宇宙戦艦ヤマトは人類()最後の()希望を託されて発進する。
ヤ()マトはガミラス帝国と戦い、未知の宇宙空間における障害を乗り越えながら、イスカンダル星を目指して行く。